深医科研成果

金沙9570登录入口许兴智教授团队在Nucleic Acids Research发文揭示有丝分裂核心激酶PLK1活性的新调控机制

文章来源: 作者: 发布时间:2021年07月05日 点击数: 字体:

近日,金沙9570登录入口许兴智教授团队在《Nucleic Acids Research》(影响因子16.971)发表了题为“PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair”的原创研究成果。报道揭示了DNA损伤应答过程中有丝分裂核心激酶PLK1(Polo-like kinase 1)活性调控的崭新机制。金沙9570登录入口基础医学院助理教授彭斌为论文第一作者,许兴智教授为通讯作者。

PLK1是真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与了中心体的成熟、有丝分裂期的启动、纺锤体的形成、染色体的排列、染色体的分离和胞质分裂及DNA复制等诸多重要的生命活动。PLK1在增殖旺盛的细胞中表达,而成体组织不表达或表达水平很低。研究表明PLK1在多种人类肿瘤中都高度表达,包括乳腺癌,非小细胞肺癌和结直肠癌等,而且PLK1的表达与不良的预后密切相关。因此,PLK1也是药物设计及抗肿瘤的明星靶点。

 相对于PLK1在有丝分裂中的功能,在DNA损伤应答过程中PLK1活性变化存在争议,其调控机制更是不得而知。David Stern实验室发现DNA损伤发生后PLK1激酶活性会被抑制(Cell Cycle, 2005);Fumiko Esashi实验室报道了PLK1活性在DNA双链断裂后20-40分钟会被短暂激活(Molecular Cell, 2012),并直接对同源重组(HR)修复的重组酶RAD51的S14进行磷酸化,从而促进了RAD51在染色质上的加载和HR介导的DNA双链断裂修复。我们发现在DNA损伤应答过程中PLK1的活性在时空和空间上受到精确的调控:(1)DNA双链断裂发生后,PLK1瞬时被募集到DNA损伤位点,该募集依赖于多聚ADP核糖(PAR)聚合酶PARP1的活性及其产物PAR;(2)PLK1与PAR的结合直接抑制其激酶活性;(3)PLK1从DNA损伤位点处解离到核质中(依赖于PAR水解酶PARG);(4)在核质中,结合了PAR的PLK1被CHK1在S137位点磷酸化进而促进了其T210位点的磷酸化,从而活化PLK1;(5)活化的PLK1对核质中RAD51 S14位点进行磷酸化,引发CHK1对RAD51的T309位点磷酸化修饰;(6)该PARP1/CHK1-PLK1-RAD51 信号轴最终促进HR)介导的DNA修复并确保染色体稳定性和细胞放射敏感性。我们的研究诠释了在DNA损伤应答过程中PLK1活性的动态变化及其调控机制,揭示了PLK1的S137位点磷酸化修饰是T210位点的磷酸化修饰和PLK1激活的先决条件,为PARG和 CHK1 抑制剂的联合化疗提供了生物学基础。

《Nucleic Acids Research》为国际知名期刊(中科院JCR1区,TOP期刊),文章链接为:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab584/6312754?rss=1。该课题组的研究依托金沙电玩城15598版下载广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室、卡尔森国际肿瘤中心和马歇尔生物医学工程实验室,获得了国家基金委、广东省重点实验室和深圳市科创委的资助。

【打印文章】 【添加收藏】

金沙娱app下载9570-最新地址